Zure gorputzak odol zelula zuri mota desberdinak ditu. Nolanahi ere , linfozitoak bi mota nagusi ditu: B zelula eta T zelula. Hemen, minbizi-tratamenduaren testuinguruan, bigarren mailako mota honi dagokionez, T-zelula da nagusi.
Beraz, zer da antigeno-errezeptor kimikoa (CAR) T-zelula terapia? Laburbilduz, terapia genetikoak zure T-zelulak programatzen dituen abangoardiako terapia da, minbizia hautemateko eta erasotzeko hobeak izateko.
Hainbat immunoterapiaren mota bat aztertzen ari da. Terapia horren atzean dagoen bioteknologiarako interesa baduzu, CAR T zelulen terapia nola funtzionatzen duen azaltzen duen azalpen zehatzagoa eskaintzen dugu.
Hemen, "terapia biziak" eta beste T-zelulak (zure gorputzaren "sistema immunologikoen soldaduak") lan egiten duten antzeko tratamenduak dira, tumoreen zelulek aitortu eta erasotzen dutena. Zure gorputzaren T-zelulak erabiltzen dituzten minbizi-terapiak jadanik onartu dira eta beste batzuk oso laster espero dira.
Bide immunitate bidezko tratamenduak aurreztea
Zure gorputzaren immunitate-sistemarekin minbiziari aurre egiteko ez da erabat berria. Izan ere, horrelako terapia (adibidez, T-zelulen erantzuna) FDAren onespena jaso dutenen adibide batzuk daude: sipuleucel-T, ipilimumab eta blinatumomab adibidez.
tratamendua | Minbizia mota | Sistema immunologikoa |
Sipuleucel-T (Provenge) | Prostatako minbizi aurreratuaren kasu batzuk |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Melanoma gaiztoaren minbizia izateko zenbait kasu |
|
Blinatumomab (Blincyto) | B zelulen aurresistentzia berregituratua edo errefraktantea leuzemia linfoblastiko akutua (ALL) helduetan eta umeetan |
|
Horietako bat, sipuleucel-T, CAR T zelularen terapia oso antzekoa da, zure immunitate-zelulak erabiltzen dituena, odolean bakarka bildu eta gero laborategian prozesatu diren lehenik; Aktibatzen dira eta tumore-zelulak hobeto erantzuteko egiten dira, eta ondoren odolera infiltzen dute terapia gisa.
Sipuleucel-T "autologoaren txertoa" edo "immunoterapia zelular autologoa" da. Hala ere, eta ez da CAR T zelulaz kanpoko terapia zelulak immunitate-zelulek erantzuteko trebatu ohi baitute, tumore-zelulak erantzuteko genetikoki manipulatuta egotea baino. .
Irtenbide immunologikoko inhibitzaileek, hala nola ipilimumab (goian), immunitate-sistemaren hainbat mekanismoekin lan egiten dute "balaztak aplikatuz" edo "gas pedalaren sakatuz" gorputzaren immunitate-sisteman, minbizia aurkako defentsarako immunitateak aprobetxatuz. Ipilimumab modu honetan funtzionatzen duen medikuntza adibide bakarra da. Pembrolizumab (Keytruda) kontrolatzaile immunologikoa duen beste adibide bat, PD-1 izeneko T-zelulen "pizte itzultzailea" helbideratzen du.
CAR-T Zelulen terapiak: Egia "Droga biziak"
CAR-T zelula-terapietan, ordea, argi eta garbi dago erakunde propioa. T zelulak zure gorputzetik atera dira, genetikoki programatuta dauden zelulen tumoreak hobeto ezagutzeko eta hiltzeko, eta, gero, terapia bizidun gisa berriro sartu dira. Zelulak 21 egunetan gutxi gorabehera diseinatu eta hazi daitezke, eta gero odolean sartuko dira.
CAR T zelulen terapia ez da beste tratamendu batzuk probatu aurretik erabiliko duen terapia mota, gutxienez, ez gaur egun. Tratamendu berriago horiek, oro har, zorigaitzean gertatzen dira, etapa berandueko gaixoen kasuan, minbizia tratatzeko ohiko tratamenduak, kirurgia, kimioterapia eta erradioterapia barne, askotan eraginkortasun mugatua eskaintzen dute.
Beraz, orain arte, CAR-T zelulen terapiak bakarrik erabili izan dira entsegu klinikoetan matrikulatutako pazienteentzat, tratamenduak AEBetan ikerketak direla kontuan hartuta, baina hau laster aldatu daiteke. CAR-T zelulen terapiak FDA onartu eta eskuragarri egon liteke entsegu klinikotik kanpo 2017-2018 bezain laster.
Klinikoki garatzen ari diren hautagaien zerrenda labur bat jarraitzen du.
CTL019 (tisagenlecleucel) Novartis-ek
CTL019 antigorputz kimikoen aurkako CD19 antigenoa (CAR) oinarritutako T-zelula terapia da.
Lehenengo esaldiaren deskonprimitzea hasiko dugu: CD19 zelula immunologiko jakin batzuen molekula da, B zelulak deitzen direlako eta zelula horiek leuzemia eta linfoma mota batzuen iturri izan daitezke.
CTL019 dosi bakarreko pazienteen emaitzak sendatzeko eta sendatzeko sendabideak (ez dakigu oraindik) pazienteen emaitzak tratamendu aukera desagertzeari ekin zioten ikasketetan.
Hemen CTL019 gaixotasunen desagerpena da gaur egun:
- CTL019 FDA Breakthrough Terapia izendapena jaso zuen gaixo helduekin tratatzeko, B-zelula linfoma zabal difusa birplanteatu / errefraktarioa (DLBCL). (Linfomas oro har, bi oinarrizko taldeetan sailkatzen dira: Hodgkin eta ez-Hodgkin. Hodgkinen ez-linfoma mota ohikoena DLBCL da).
- CTL019 haurdunaldiaren edo errefrakzio pediatrikoaren eta gaixo gaztearen pazienteen tratamendua onartzeko ere onartu da, B-zeluletako leuzemia linfoblastiko akutua (ALL).
CTL019k onartutako aho batez (10-0) onartu zuen FDAren Onkologikoko Aholku Batzordearen onarpena, gauzak begiratzen zituela bere azken onarpena lortzeko. Novartis-ek CTL019-k B-zelula birgaitze edo errefrakzioko ALL tratamendua onartuko du pediatriako eta gazte helduentzako pazienteetan. Leuzemia haurtzaro minbiziaren zenbaki bat da, eta ALL da forma ohikoena, haurtzaroan minbiziaren% 25aren ardura duena. Badira ALL mota guztiak, besteak beste, B-zelula ALL eta T-cell ALL, eta azpimotak beren pronostikoak egiteko.
Gaur egun, CTL019 lehentasunezko berrikuspenaren pean dago, eta behar bezala onetsi egingo litzateke CAR-T zelula terapia lehen erabilgarri izateko. CAR T zelulen tratamendua erabilgarri egongo litzateke soilik haurrentzako eta helduentzako gaztetxoentzat, zeinen leuzemia ez baitu estandarretara erantzuten. Paziente horiek pronostiko txarrak izaten dituzte normalean, baina hamar bat herrialdetan terapia terapia probatzen dute, pazienteen% 83 gaitzetsi. Urte bat geroago, bi heren geratu ziren.
Tratamenduak B zelulak leuzemikoak ez ezik, baita ere, osasuntsua eta germen-borroka barietatea suntsitzen dituelako pazienteek tratamendua behar dute infekzioetatik babesteko. Globulu immunologikoen infusioak hilabete gutxiren buruan babes neurri gisa hartzen dituzte.
Alboko efektu ohikoenetako bat cytokine askatzeko sindromea da, sukarra handia eta gripearen antzeko sintomak eragiten dituena, kasu batzuetan pazienteak tratamendu intentsiboan bukatzen duenean arriskutsua izan daitekeena. Beste kezka garrantzitsuena neurotoxikotasuna da, nahastea aldi baterako edo potentzialki larria izan daitekeen garuneko hantura.
Gaixoaren segurtasuna ziurtatzeko, Novartis-ek ez du produktuaren zabaltze tipikoa plangintzarik, ahalik eta zabalena eta erasokorra izan dadin. Konpainiak 30-35 mediku zentro izendatuko ditu tratamendua kudeatzeko. Horietako askok saiakuntza klinikoan parte hartu zuten, eta guztiek prestakuntza zabala lortu zuten.
Axicabtagene Ciloleucel by Kite Pharma
Santa Monica, Kalifornian oinarrituta, Kite Pharma CAR eta T-zelula hartzailearen ingeniaritza zelularren terapietan zentratzen den enpresa da. Kite-k garikuntza T-zelula terapia garatzen ari da: axicabtagene ciloleucel, gaur egun AEBn lehentasunezko berrikuspenean, ez-Hodgkin linfoma errefraktarioa (NHL) erasokorra duten pazienteen tratamendurako. NHL errefraktario errefraktarioa duten gaixoak aurre-pronostikoa dauka, sei hilabetez bizirik daudenen% 50eko aukera bakarra. Horrek paziente hauen premiazko beharra azpimarratzen du.
CTL019 bezala, axicabtagene ciloleucel ere antigeno CD19, B zelula-linfozitoen eta leuzemia-zeluletan adierazitako proteina batetara bideratzen da. Gaixoaren T zelulak antigenoaren errezeptor kimiarra (CAR) antigeno CD19ra bideratzeko diseinatuta daude.
Droga-garapena eta onarpena prozesuan, axicabtagene ciloleucel-ek antzekoa du CTL019-ren antzekoa, B-zelula jatorria duen gaixo malkoetan oinarriturik, baina B zelula ez da guztiz garapen klinikoaren zati bat orain.
Hona hemen gaur egun kontuan hartzen diren axicabtagene ciloleucel gaixotasunen desagerpena:
- Axicabtagene ciloleucel-ek Breakthrough Terapy Denomination izendatu du B-zelula linfoma zabal difusa (DLBCL), linfoma folikularra (TFL) eraldatua eta AEBetako FDA eta lehentasunezko sendagaiak (PRIME) laguntza arautzailearen laguntzaile eta B-zelulen linfoma mediastinal primarioa (PMBCL). DLBCL EBn.
FDA-ren Breakthrough Therapy bezalako onarpena ZUMA-1 Faseko 2 proba baten datuek onartzen dute, hau da, ehuneko 82 (p <0.0001) axicabtagene ciloleucel infusio bakarreko erantzun-tasa objektiboaren helburu nagusia (ORR). 8.7 hilabeteko batez besteko jarraipenean, pazienteen% 44k etengabeko erantzun bat izan zuen, pazienteen% 39 erantzun osoa (CR).
Gertaera kaltegarriak ohikoenak dira infekzioari aurre egiten dioten zelula osasungarriak agortzeko eta odola clot egiteko. CTL019arekin gertatzen den bezala, bigarren mailako efektu ohikoena cytokine askatzeko sindromea da, sukarra eta gripearen antzeko sintomak eragiten dituena, kasu batzuetan pazienteak tratamendu intentsiboen ondorioz arriskutsua izan daitekeen kasuetan. Entzefalopatia nahasmena aldi baterako edo potentzialki larria izan daiteke garuneko hantura. Hiru heriotza izan ziren matrikulazio-probetan zehar, gaixotasunen progresioaren ondorioz, eta horietako bi gertakari ziren axicabtagene ciloleucelekin erlazionatuta. Berriro ere, droga horien garapen klinikoa kontuz ibili beharra dago.
GoCAR-T, tumore solidoentzako hautagaiak Bellicum Pharmaceuticals-ri
Houston, Texas-en oinarritutako Bellicum Pharmaceuticals, Inc.-k, BPX-601 (GoCAR-T hautagaiak, tumore solidoetarako, IMC aktibazio aldaketarekin diseinatua, eraginkortasuna hobetzeko, Fase I) diseinatua dago eta BPX-701 (altuera -Farmako TCR hautagaia, tumore solidoetarako , CaspaCIDe segurtasun-aldagailua diseinatua, Fase I).
Beraz, zer esan nahi du horrek? Funtsean, talde hau CAR T zelulen teknologiaren hobetzeaz arduratzen da, T-zelula-erantzunaren gaineko kontrol handiagoa lortzeko. GoCAR-T zelulak guztiz aktibatzen dira minbizi-zelulak eta rimiducid izeneko agente baten aurrean. Beraz, idealean, klinikako arduradunak CAR-T zelulen aktibazio maila kontrolatzeko gai izango lirateke, administrazioaren tratamendua ordutegiaren arabera egokituz, baina zelulen hilketa tumore-menpekotasunean gertatuko litzateke.
Beste hautagaiak
Juno JCAR017-rekin zentratuta dagoen konpainia da, CD19 helburutzat duen CAR-T zelula baten produktua. Juno JCAR017 merkaturatu nahi du NHL 2018ra arte. Konpainiak Celgene-rekin bat egiten du ahaleginean.
ZIOPHARM Onkologia CD19-ren produktu espezifikoa dauka eta CAR33 zelularra T-zelula terapeutikoan lan egiten du leuzemia meloide akutua / errefraktarioa (AML). NantKwest bat minbizia naturala (NK) zelulak erabiliz minbizia, gaixotasun infekziosoak eta hanturazko gaitzak tratatzeko bideratuta dagoen immunoterapia enpresa da.
Konpainiaren NK zelulen oinarritutako plataforma zeluletan oinarritutako zelula-zelulak aktibatzen dituzten zelula heriotza-zelulak edo kutsatutako zelulak bultzatzeko diseinatu dira. HaNKs erabiliz hilkortutako antigorputz bidezko hiltzeak eta taNKren bidez aktibatutako hilketa zuzenduta.
A Word From
CAR-T zelula terapia-ren emaitzetako batzuk oso zirraragarriak izan dira eta paziente-taldeek ez zuten inoiz terapia berririk eskaintzen. Halaber, hutsuneak izan dira, eta, hala ere, konponbide txikiak izan dira terapia horiek ahalik eta eraginkorrenak izan ditzakeena, toxikotasun gutxien duena.
Ikertzaileek terapia hauen aprobetxamenduaren inguruko immunitate-erantzunari buruz gehiago ikasten dutelako eta gaixotasun larrien eraginari dagokionez, arriskuak eta onurak atera beharko lirateke.
> Iturriak:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. T-zeluletan oinarritutako minbizi immunoterapiaren aurrerapen aurreratuak. Immunoterapia . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Plasma zelulen bizi luzeko persistentzia eta gizabanakoen immunitatea immunitatea CD19-zuzendutako CAR T-zelula terapia erantzunez. Blood. 2016: 128 (3): 360-370.
> Kitek Axicabtagene Ciloleucelen Elikagaien eta Droga Administrazioaren Lehentasunei buruzko AEBetako Aitorpena jasotzen du. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Sarrera uztailean 2017.
> Morris CE, Stauss HJ. T-zelula-hartzailearen gene-terapia optimizatzeko gaixotasun hematologikoetarako. Odol 2016: 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-zuzendutako CAR T zelulen terapeutika gaixotasun hematologikoetarako: eguneko emaitza klinikoak interpretatzea. Odol 2016: 127 (26): 3312-3320.