2017ko erdialdera, Merck-ek emaitza onak iragarri zituen beren REVEAL saiakuntzarekin, ikerketaren droga-anazetrapibaren emaitza nagusiak aztertuz. Anacetrapib HDL kolesterol ( kolesterol "ona") handitzeko diseinatuta dago. Merck-en prentsa-oharrak adierazi zuen estatin terapiaari gehitu zitzaionean, anacetrapibek gaixotasun kardiobaskularren intzidentzia nabarmen gutxitu zuela bihotzeko gaixotasuna izateko arriskuan .
Iragarki kardiologo gehienek sorpresa handia izan zuten.
Zergatik sorpresa bat?
Anacetrapib kolesterol ester transferentzia proteina (CETP) inhibitzailea da, zehazki HDL kolesterolaren odol-maila handitzeko neurri handi batean. Kolesterol altuko kolesterol-maila altxatu denez, arrisku kardiobaskular murriztua izan denez, adituek uste dute CETPk inhibitutako drogak oso onuragarriak izan litezkeela arrisku kardiobaskularrak altua duten pertsonetan.
Hori dela eta, 1990eko hamarkadatik hainbat droga-konpainiek milaka milioi dolar gastatu dituzte CETP inhibitzaile ugari garatzen eta probatzen. Kardiobaskularreko adituek eta inbertitzaileek ia aho batez pentsatu zuten gutxienez CETP inhibitzaile batzuk blockbusters bihurtuko zirela.
Ez da horrela izan. Izan ere, 2017ko Merck iragarpenaren aurretik hainbat urtez, CETP inhibitzaileak unibertsitateko farmazia historian "bustoak" garestienetariko bat izatera iritsi zen.
Nahiz Merck-en anacetrapib-en arrakastaren aurretiko deklarazioarekin, aditu askok eszeptikoak izaten jarraitzen dute CETP inhibitzaileek, oro har, edo anacetrapib bereziki, pertsonen bizitzan eragin positiboa izan dezaketen edo droga-konpainiaren irabazi guztietan.
CETP inhibitzaileen historia laburra
CETP entzimak inhibituz 1990eko hamarkadan droga-arduradunentzako helburu erakargarria izan zen, ikasi zenean, CETPk ez zuten karraskariak HDL maila altuak eta atherosclerosis erresistentzia izan zituela.
Handik gutxira (ikerlariek ikertzen hasi zirenean), CETP genearen mutazioak ere identifikatu zituzten hainbat pertsona identifikatu ziren, HDL maila altuen eta arteria koronarioaren gaixotasuna (CAD) asko murriztu baitziren.
Inplikazioa begi-bistakoa zen: CETP inhibitzen duten drogak diseinatzea besterik ez da, eta HDL mailak igoko dituzu eta, horrela, gaixotasun kardiobaskularrak murriztuko dituzu. Ahalegin handiz eta gastu handiz, droga-konpainiek hainbat programa handiak abiarazi zituzten horretarako. Eta 2000ko hamarkadaren erdialdera, CETP inhibitzaile itxaropentsu askoren proba klinikoak hasi ziren, gosari handiak eta txerriak aurrez egindako harrien zenbaketa gogotsu hasi ziren.
Beraz, sorpresa hau izan zen benetakoa, hamarkada bat baino gehiagotan, CETP inhibitzaileekin egindako entsegu klinikoen emaitzek (gutxienez) etsigarriak izan ziren.
Faktore lehen droga izan zen torcetrapib (Pfizer), 2006an. ILLUMINATE saiakuntzetan, arrisku handiko biztanleek ausazkoak izan ziren bai torcetrapib bai plazeboa (estatina batekin batera). CETP inhibitzaileak zeregin guztiak egin zituela iruditu zitzaion: torcetrapib-ek hartutako pertsonak% 72eko igoera izan zuten HDL mailan, eta LDL kolesterolaren% 24ko murrizketa izan zen, beraz, gertakari kardiobaskularrak murriztu egin ziren.
Hala ere, kontrakoa gertatu da. Azterketaren amaieran, torcetrapibekin ausazko ausazko pertsonak gertakizun kardiobaskularretan% 25eko hazkundea izan zuen eta heriotzen% 58ko hazkundea. Pfizer azkar utzi du torcetrapib.
Adituek ohartarazi zuten sorpresa harrigarria emaitza negatiboan. Sorpresa hurrengo urteetan dimisioa aktibatuta zegoen, beste CETP inhibitzaile batzuek garapenean ere ez zutela emaitza hobeak izan, HDL kolesterolaren handitze handiak eragin arren.
2012an, Hoffman-La Rochek CETP inhibitzailea garatu zuen, dalcetrapib, bere saiakuntza kliniko handien azterketa aldi baterako prestazio klinikorik ez zegoelako.
Eta 2015ean Eli Lilly-k evacetrapib-en garapena gelditu zuen arrazoi beragatik.
2015erako, ia guztiek uste dute CETP inhibitzaileak itsu itsu bihurtu zirela. Izan ere, Merck-ek garai hartan anacetrapib-ekin egindako REVEAL saiakera gelditu egin zen, baina azkenean hautatzen jarraitu zuen.
Merck-ek bere ekainaren 2017ko iragarpena egin zuen garai hartan, CETP inhibitzaile baten itxurazko arrakasta izan zen, ez hutsegitea, ustekabea izan zen.
Bidea edozein, inork ez du benetan behar izan
HDL lipoproteinek eta CETPek ezagutzen dutenari begirada itxia eman nahi badigute, CETP inhibitzaile ezberdinek ikusitako "harrigarriak" ez litzateke harritzekoa.
Badirudi CETP entzima ekintzak oso konplexuak direla eta HDL kolesterola ez ezik, LDL kolesterola ere bai eta lipidoen metabolismoaren beste alderdietan ere. Konplexutasun hori dela eta, ez da benetan aurreikusten zer ondorio izan dezaketen CETP entzima murrizteko emaitza klinikoetan. Ikerketa-literaturek frogak asko ematen dituzte CETPren inhibizioak egoera jakin batzuetan okerragoa izan dezan.
Esate baterako, CETP jardueraren murrizketa genetikoa duten pertsona batzuek HDL maila altuak eta gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murrizten duten bitartean, beste mota bateko CETPren murrizketa genetiko bat dutenek HDL maila altuak dituzte. baina bihotzeko gaixotasunak izateko arriskua handiagoa da . Badirudi CETP entzimak zenbait atherosclerosis bizkortzen duela eta batzuetan babesten duela pertsona baten profil genetikoaren arabera, egoera metabolikoan eta seguruenik beste faktore batzuen arabera.
Puntu hori argitzeko, ikertzaileek profil genetiko jakin bat zuten ILLUMINATE saioko pertsona batzuen azpimultzo bat identifikatu dela dirudi. Bertan, torcetrapibek arrisku kardiobaskularra murriztu zuen (nahiz eta droga hori biztanle guztien emaitza okerrak izan). Beharbada, CETP inhibitzaileen erabilera arrakastatsuak pazienteen aukeraketa zaindua eskatzen du, profil genetiko eta / edo metabolikoak erabiliz.
Puntu hau da: CETP inhibizioa arrakasta edo porrota konplexua eta funtzio anitzekoa da eta edonork "harritu" izan behar lukeen emaitza kliniko batzuekin droga horietako edozein ziurrenik ez daki zein zaila den arazo hori nola ari den.
Anacetrapibek Big Deal izatera pasatuko du?
REVEAL trialean, gaixotasun baskular atherosclerotiko duten 30.000 pertsona baino gehiago jaso ziren anacetrapib eta atorvastatina edo atoravstatin bakarrik. Lau urte igaro ondoren, arrisku kardiobaskularrak% 9 murriztu ziren anacetrapib-en hartzerakoan. REVEAL azterketan neurtzen den emaitza CAD-ren, bihotzeko erasoa eta arteria koronarioaren revascularization (hau da, saihesbidea kirurgia edota stent bat) izan zen heriotza konposatu bat izan zen. Ez zen hilkortasun orokorraren murrizketa izan, ordea.
Prentsa-ohar batean, Merck-ek "FDA-ren" onarpenaren arabera onartuko duen "faltan dagoen ala ez" izango dela adierazi du. Erabateko erretzurtasuna ez da ohikoa droga-enpresa baten prentsa-oharrak arrakastaz klinikoki frogatzea iragarri baitzuen. Anacetrapib-en prestazioaren magnitudea pixka bat marjinal gisa agertzen den aitortza aitortzearen ziurtagiri bat da, gutxienez, droga horrekin epe luzeko terapia arrisku ezezagunekin alderatuta.
Anacetrapib denbora luzez gordetzen da zelula gantzetan, eta, beraz, gorputzean geratzen da denbora luzez. Horrek kezka larria eragin dezake, esate baterako, aurkikuntza arraroa baina larria gertatuko balitz. Faktore hori konpainiak "kontuan hartu" behar du, aurrera egiteko ala ez erabakitzeko.
Beraz, dudarik gabe, Merckk droga handiak espero ditzakeela dirudi, eta bereziki zaila dirudi anacetrapib-k CETP inhibitzaile arrakastatsua izan zedin, behin espero zutena.
Oraintxe litekeena da anacetrapib-a arrisku kardiobaskularra kudeatzeko nitxo-agente bihurtzea.
A Word From
Merckek arrakastatsua izan zela iragarri zuen CETP inhibitzaile anacetrapib-ekin, eta, aldi berean, arduratsuak izan ziren.
Beste CETP inhibitzaile batzuen historiako etsipenez gain, droga partikular honen berezitasunak eta Merck-ek drogaari buruzko zehaztasunik ez duela ematen digute, ez dugu gehiegi hunkituko anacetrapib-ei buruz, modu kutsu arriskutsua murrizteko modu berri garrantzitsu gisa .
> Iturriak:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP inhibizioa: iraganeko akatsak eta etorkizuneko itxaropenak. Medikuntza Klinikoaren Insights: 2016 Kardiologia: 10 37-42. Doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL Taldeko kolaboratzailea. Anacetrapiben gaixotasun aeroesclerotic gaixoak (REVEAL). N Engl J Med 2017; Doi: 10.1056 / HEJMoa170664.