Gure sistema immunologikoa benetako mirariak dira; gure hesteetako hesteetako bakterioak kontrolpean mantentzen dituzte; birusak inbaditzen dituzten muga-barra bat aurrezten dute, eta arrakasta handiz desagerrarazten dute minbizi gehienak arazo bihurtu aurretik. Azken 20 urteetan immunoterapiaren alorrean aurkikuntza garrantzitsuak ekarri dituzte sistema immunologikoaren funtzioa hobetzen duten terapia berriak garatzen.
Immunoterapia bilakaera
Prostatako minbizientzako immunoterapia aukeren berri eman aurretik, kontuan izan hasierako faltsu asko eta garaipena lortzeko deklarazio goiztiarrak immunoterapia eraginkorrean egin direla. Adibidez, FDAk interleukin 2 onartu zuen melanomarengatik duela 20 urte. 10 ehuneko erantzun-tasa bakarrik eta efektu larriak izan arren, interleukin 2 itxaropen distiratsua eman zuen melanoma metastasia guztiz irristakorra eta tratagarria zen garai batean. Droga etorkizuneko, eraginkorragarriagoa eta terapeutikoa izan zen.
Orain melanoma tratamenduaren alorrean aldaketa dramatikoak entzuten ari gara. Esate baterako, duela gutxi, komunikabideek Jimmy Carter presidenteak prestatu zutela esan zigun: bere melanoma burmuinean zabaldu zen. Ondoren, itxurazko miraria, immunoterapia-droga berria, minbizia eman zion. Albiste faltsuak Inola ere ez. Immunoterapia modernoek huts egin dezakete kasu batzuetan.
Nola gertatzen da aurrerapen erradikala? Sistema immunologikoaren barne funtzionamenduaren ulermen sakona egin da. Baldintza sinpleetan, orain badakigu sistema immunologikoak hiru osagai nagusiak direla:
- Zelula erregulatzaileak, TRegs izenekoak, immunitate-sistemaren gehiegizko jarduera mantentzen dute kontrolik gabe.
- Killer-T zelulak minbiziaren zelulak eraso eta hiltzen ditu.
- Zelula dendritikoak zelularen detektagailu gisa funtzionatzen dute, minbizia prestatzen eta lokalizatzen dute eta, ondoren, immunitate-sistema zuzentzen dute, zelulak suntsitzeko. Zelula dendratuak, minbizia detektatu ondoren, hiltzaileen zelulak "etxera" eta erasotzeko minbizia bideratzen dituzte.
Prostatako minbizia izateko probatua
Prostatako minbizia oso garrantzitsua izan zen FDAk 2010ean onartu zuen Provenge-k. FDAren onarpena ausazko, bikoitza itsu eta plazebo kontrolatutako emaitzetan oinarritua izan zen, Provenge-k bizi-itxaropena hobetu zuenean. prostata minbizia aurreratu duten gizonak ehuneko 22,5.
Provenge-k zelulen jarduera dendrista hobetzen duen metodo berritzaile baten bidez egiten du lan. Lehenago adierazi bezala, zelula dendritikoak "immunitate-sistema" "bloodhounds" dira, minbizia zelulak hustea eta kokatzeko. Provenge prozesua odol-erauzketan oinarritzen da leukapheresiarekin, zelula dendritikoak kentzeko. Zelula horiek laborategian prozesatu ondoren, prostatako azido fosfatasa (PAP) -a prostatako minbiziaren zelulen azalean kokatutako molekula komuna ezaguna da. Behin aktibatuta, zelula dendritikoak gaixoaren odolean infundatzen dira, hiltzaileen T zelulak estimulatzen baitituzte minbiziaren zelulak hobeto identifikatzeko eta erasotzeko, PAP azaleraren funtzioa identifikatzeko gaitasuna baitute eta helburu gisa erabili ahal izateko.
Minbiziaren tratamendu pertsonalizatuan azken probintzia hartu daiteke, dendritik zelulak paziente bakoitzaren odoletik iragazten baitira, laborategian hobetutako prostatako minbiziaren zelulak eraso eta gaixo berberean sartuko direlako. Teknologia hau harrigarria dela zirudien, harritzekoa da medikuek eta pazienteek Provenge erabiltzearen ideiarekin motelki murgiltzea dela. Provenge-k hartzearen jarrera ahanztual hau ustekabea zen Provenge-k merkatuan lehenbailehen agertu zuenean, immunitate-hobekuntza terapia alternatibo askoren ospea dela eta, esate baterako, Graviola, shiitake perretxikoak, pau de arco eta Essiac tea.
Zergatik egon beharko lirateke FDA bat erabiltzeko immunitate-terapia mota onartu?
kritikak
Kritikek adierazi Provenge garestia dela eta batez besteko hartzaileak hiru edo lau hilabete baino gehiago irauten duela. Hala eta guztiz ere, minbizi terapia errealeko munduan (ez entsegu klinikoen mundua), okerreko hipotesi bat da. Entsegu klinikoetan parte hartzen duten gizonezkoak ez dira prostatako minbizia duten paziente tipikoek FDA onartutako terapia jasotzen dutenak. Oro har, entsegu klinikoak dituzten gizonek gaixotasun aurreratuagoa dute. Hau da pazienteak proba kliniko bat atzeratu izana, tratamendu estandarrak huts egin ondoren.
Horregatik, gizonezkoen biziraupena proba klinikoan nahiko laburra izan ohi da, tratatzen ari den tratamendua kontuan hartu gabe. Hala eta guztiz ere, biziraupena luzatzeko edozein medikazio frogatu behar da egoera kaltegarri hauen pean. Horregatik, bizirik irauteko luzapenaren botikak FDAren onarpena jasotzen dute. Azpimarratzekoa da botikak emaitza hobeak dituztela lehen fasean gizonak tratatzeko erabiltzen direnean.
Fase desberdinetan tratamendua
Provenge-k printzipioz kanpoko etapa bateko prostata-minbizia tratatzeko erabiltzen duen premisa handiagoa duela frogatu du, FGG-ren hasierako onarpena ekarri zuen jatorrizko datuen reanálisisaren bidez. Berriro azterketak frogatu zuen goiztiar-gaixotasuna duten gizakiek bizirik iraun zutela ere. Izan ere, biziraupenaren luzapenaren zenbatekoa pixkanaka handitzen hasi zen Provenge lehenago hasi zenean.
Berriroanalizazio honetan, lau tratamendu tratatu hasi ziren PSA maila desberdinetako gizonezkoen artean ebaluatu ziren: 22 urtetik beherako PSA duten gizonezkoak, 22 eta 50 urte bitarteko gizonezkoak dituzten gizonezkoak, 50 eta 134 urte bitarteko gizonezkoak dituzten gizonezkoak eta gizonezkoak 134 baino gehiagoko PSAarekin.
Beheko taulan Provenkenek tratatutako gizonen biziraupena laburbiltzen du, plazeboarekin tratatutako gizonekin alderatuta, Provenance-ren hasierako PSA-aren arabera banatuta. Provenge eta placebo artean dagoen biziraupenaren diferentzia garbia (hilean behin) dago azkenik.
PSA maila | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Gaixo kopurua | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41,3 | 27,1 | 20,4 | 18,4 |
Pla cebo | 28,3 | 20,1 | 15,0 | 15,6 |
Survival Difference | 13,0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Taulak ilustratzen duen moduan, probintzia tratatutako talde guztientzako biziraupen abantaila izan zen tratatutako gizonei dagokienez. Hala eta guztiz ere, biziraupenaren hobekuntzako zenbatekoa handiagoa izan zen gizonezkoetan, Provenge hasi zenean PSA txikiena izan zen. Hasten ziren Provengeek PSA duten 22 urtetik beherakoak izan ziren gizonak baino 13 hilabete luzeagoak izan ziren tratamenduan. Fase oso aurreratuetan, 134 urte baino gehiagoko PSA mailan, gizonezkoek baino gehiagok hilabete batzuk baino ez zituzten bizi.
Aplikazio
Naysayersek Provenge-ren eraginkortasuna zalantzan jartzen du arrazoi batengatik. Prostatako terapia eraginkorrenak, esate baterako, terapia hormonalak eta kimioterapia, PSA mailak behera egin du. Baina Provenge-rekin normalean ez da kasua. Horregatik, jendeak buruari galdetzen dio nola bizirik irauteko bizirik irauteko?
Prostatako minbizi-terapiar estandarraren eraginkortasuna, hala nola kimioterapia eta hormona-blokeoa, etengabe aplikatzen dira. Tratamendua gelditu ondoren, kontrako efektuak gelditu egiten dira eta minbizia gero eta handiagoa da.
Sistema immunologikoa, berriz, behin aktibatuta dagoenean, etengabeko eragina izaten jarraitzen du. Hori dela eta, Provenge-k gaixotasunaren aurrerapenaren gutxieneko atzerapena eragiten badu ere, efektua etengabea badago ere gaixoaren bizitzan zehar metatutako eragina da. Eta zenbat eta luzeagoa den gizaki bat, prestazioaren magnitudea handiagoa da.
Jarraipena Minbizi Metastasia
Goiko taulan aurkezten diren datuen arabera, logikoki ondorioztatu behar da Provenge berehala hasiko dela prostatako klinikoki esanguratsua den minbizia diagnostikatu duen gizonezko batean. Zoritxarrez, aseguru-konpainiek Provenge tratamendua estaltzen dute gizonek hormona (Lupron) erresistentzia eta minbizi metastasia garatzen dutenean. Kasu gehienetan, hormona-erresistentzia metastasia baino lehen gertatzen denez, lupronarekin PSA kontrolatzen duten prostatako minbizi-taldeko gizonezkoek PSAren igoerari begiratzen diote. Hormona erresistentzia PSA-ren gorakada gisa definitzen da Lupron edo Lupron-en antzeko droga gisa.
PSA-k igotzen hasten duen lehenengo aldian, gizonezkoek metastasien bilaketa bizkorra abiarazi behar dute. Gaur egun, PET bilaketak metastasak aurkitzeko modurik onena dira, baina PSAk oraindik ere nahiko txikia den arren, bi pean esatea. Hainbat azterketa mota daude: F18 hezur-eskaneatzeak, Axumina, C11 azetatoa, C11 kolina edo Gallium68 PSMA. Eskaneatze horiek gaixotasun metastatikoa hautematen ez badute, sei hilabetez behin errepikatu beharko lirateke metastasia gaixotasuna agertu arte, eta hortik aurrera, Provenge behar bezala abiarazi behar da.
Beste mota bat Immunoterapia
Azken 30 urteetan, immunitate-sistema aprobetxatzeko hainbat saiakera huts egin dute. Aztertzen ari garenez, hutsegite horiek sistema immunitarioaren osagai arautzaileen gehiegizko jardueraren ondorioz gertatzen dira. Gorputzak immunitate-jarduera berri bat sortzen duen bakoitzean, jarduera bera autoerregulazioa estimulatzen du immunitate-erantzun bizia kentzea. Hau da, immunitate-gaixotasun suntsitzaileak garatzea saihesteko, hala nola lupusak, artritis erreumatoideak edo esklerosi anizkoitza.
Orain ikertzaileek ikasi dute minbizi-zelulek immunitate-presio hormonak fabrikatzen dituztela immunitate-sistemaren osagai arauemaile hori ustiatzen dutenean. Hormona horiek lo egiteko sistema immunologikoa moteltzen dute, eta horrela, minbizi zelulak ugaltzea ahalbidetzen du. Zelula erregulatzaileak, Treg zelulak, zentzu batean "bahiturikoak" dira eta sistema immunitarioaren kontrako jarduera murrizten duten ezkutu gisa erabiltzen dira. Minbizia eraso egiteko sistema immunologikoa ez da immunitate ahultasuna dela eta; baizik eta minbizi-zelulek sortutako arau-jarduera handitzearen immunitate-kentzea da. Ulermen berri honekin, arazo farmazeutiko espezifikoak diseinatu dira arazoa konpentsatzeko.
Yervoy botika da, FDAk melanoma tratatzeko onartutakoa. Yervoy funtzioak CTLA-4 blokeatuz, Treg zelulen azaleraren "aldatzea" arau bat. Aldaketa hau "aktibatuta dagoenean" jarduera arautzailea handitzen eta immunitate-sistema kendu egiten da. Noiz Yervoy aldatzen CTLA-4 "off", Treg zelula inhibizio ekintza kendu egiten da eta efektu garbia immunitate-sistema jarduera hobetu da.
Prostatako minbizia duten gizonezkoek Yervoy ebaluatzen duten ikerketaren hasierako frogak erakusten dute, batez ere erradiazioarekin konbinatuta (ikus behean). Hala eta guztiz ere, azken ikerketek iradokitzen dute Keytruda izeneko botika arautzaileen blokeoak hobeto funtziona ditzakeela.
Keytrudak blokeatzen du PD-1 izeneko beste erregulatzaile bat. Prostatako minbizia duten pazienteen aurretiazko ikerketek iradokitzen dute Keytrudak Yervoy-ren kontrako efektuak eragin ditzakeela eta bigarren mailako efektuak eragin ditzakeela. Keytruda-ren aurkako aurretiko aurkikuntzek baieztatu badute, Keytruda plus Provenge-rekin konbinatutako terapia sistema immunologikoaren aurkako jarduera hobetzeko modu ona izan daiteke.
Abscopal efektua
Erradiazioak, eskaneatze batek detektatu duen metastasia-tumore bati zuzenduta, sistema immunologikoa estimulatzeko beste modu bat da, Abscopal efektua izeneko prozesu baten bidez. Erradiazio izpiak tumore-zelulak kaltetzen dituenean, gure sistema immunologikoaren zelulak tumore hiltzailea hurbiltzen dute eta gainerako zelulen hondakinak ezabatzen dituzte. Abscopal efektua, beraz, zelula immunologikoek zelularen tumore zelulak hiltzen dituzten molekulak identifikatzen dituzte, eta, ondoren, zelulen zelulak ehizatzea zelularen beste leku batzuetan zelulen tumore espezifiko berberak erabiltzen dituzte.
Erradiazio-induzitutako immunitate-terapia alderdi erakargarriak daude:
- Modu selektiboan eta trebeziaz kudeatzen direnean, funtsean ez dago bigarren mailako efekturik.
- Tratamendua aseguru mota guztiez estalita dago.
- Erradiazioak nahikoa indartsua izaten du tumoreak zuzentzen ari den kentzeko.
- Leku erradiazioa Provenge, Keytruda edo biak batera konbinatzea erraza da.
A Word From
Prostatako minbiziari buruzko immunitate-terapia ulertzea azkar egiten ari da baina haurtzaroan dago oraindik. Hala eta guztiz ere, zirraragarria da dagoeneko hainbat tresna eraginkor ditugu eskura ditugula. Berriro erronka tresna berriak nola optimizatu daitezkeen jakitea da, beraiek edo elkarren artean konbinatuta. Mantendu elkarrizketa irekia zure medikuari immunoterapia aukeren inguruan, zuretzako egokia den zehazteko.
> Iturriak:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Immunoterapia Zelular Autologoa Castration Metastatic-Prostatezko Minbiziaren Erresistentzia". Prostatako minbizia tratatzeko farmakoan, 321-328. Orr. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T immunoterapia castration-resistant prostatako minbizia". New England Journal of Medicine 363, ez. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube, eta Suzanne L. Topalian. "PD-1 eta PD-L1 antagonistetan minbiziaren tratamenduan". Onkologia mintegietan , vol. 42, ez. 4, págs. 587-600. WB Saunders, 2015.
Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti eta Alessandro Sciarra. "Prostatako minbizia izateko immunoterapia ikuspegia". Minbizi 8, ez. 7 (2016): 64.