Hainbat infekzio saihesteko eta erradikatzeko beharrezkoak diren estrategiak
GIB birusaren garapenaren historia hainbat atzerapen eta etsipenek markatu dute, "aurrerapauso" itxuraz, erronkak eta oztopoak areagotuz gainditzeko. Askotan badirudi aurrerapauso bat aurrera eramaten duten ikertzaileek ustekabeko oztopo batek urrats bat edo bi urrats ezartzen dizkiela.
Nolabait esateko, arrazoizko ebaluazioa da, izan ere oraindik ez dugu txertoaren bideragarritasunik.
Bestalde, zientzialariek azken urteetan aurrerapen izugarriak egin dituzte, GIB infekzioaren dinamikaren konplexutasunari eta gorputzari infekzio horri erantzun diezaieten. Hori dela eta, hurrengo 15 urteetan txertoa posible dela uste duten zenbait aurrerapenek (horien artean, Nobel saridunak eta Ginebra co- detektibari Françoise Barré-Sinoussi ) daude.
Txerto bat merkantzia, seguru eta erraz kudeatzen eta banatzen den mundu mailako biztanle bat izango den ala ez adierazten du. Baina ziur dakigunaren arabera, gako oztopo batzuk konpondu beharko dira hautagai horietako edozeinek kontzeptu-froga gainditzen duenean.
3 moduak GIB txertoak txertaketa-ahaleginak egitea
Ikuspuntu funtsikotik, GIBaren txertoa garatzeko ahaleginak birusaren genetikaren aniztasunaz moteldu dira. GIBaren erreplikazio zikloa ez da soilik azkar (24 ordu baino gehiago apur bat besterik ez), baina akatsak izaten dira, bertako kopia mutazioak berreskuratzen ditu, birusak beste pertsona batzuei transmititzen zaizkienean.
Bizirik irauteko 60 tentsio baino gehiago desbideratzeko gai den txerto bakar bat garatzea, baita tentsio birkaminatzaile askok eta mundu mailan ere erronka gehiago izaten dituztela ohiko txertoak tentsio viral kopuru mugatu baten aurka bakarrik babestea.
Bigarrenik, GIBaren aurkako borrokak sistema immunologikoari erantzun sendoa eskatzen dio eta sistemak huts egiten duenean ere.
Tradizionalki, CD4 T zelulak izeneko odol zuri espezifikoak zelula hiltzaileen seinaleak infekzioaren egoerari erantzuten dio. Ironikoki, infekzioari aurre egiteko GIBa duten zelulak dira. Horrela, GIBak gorputz-defentsarako gaitasuna hobetzen du CD4 biztanleria modu sistematikoan agortzearen ondorioz, agerpen immunologikoa deitzen duten defentsak desagertu direlako .
Azkenean, GIBa desagerraraztea birusak "gorputzaren immunitate-babesetatik ezkutatzeko gaitasuna" da. Infekzioaren ondoren, beste GIBa odolean askatzen den bitartean, birusak ( provirus izenekoak) zelula ezkutuen santutegietan txertatzen du (deiturikoak urtegiak ). Zelula horien artean, GIB detekziotik babesten da. Ostalariaren zelula kutsatu eta hiltzean, GIB latindarrak ostalariarekin batera bere material genetikoa osorik bereizten du. Horrek esan nahi du gibeleko zirkulazio librea desagerrarazten bada ere, "ezkutua" birusa potentzialki erreakzionatu eta infekzioa berriro hastea da.
Oztopoak gainditzeko
Azken urteetan argi eta garbi azaldu da oztopo horiek gainditzeko estrategia anitzeko estrategia bat eskatzen duela eta tratamendu bakar bat ez dela esterilizatzaileen txertoa garatzeko beharrezkoak diren helburuak lortzeko.
Horrenbestez, estrategia honen osagai garrantzitsuak honako hauek izan beharko lirateke:
- GIB genetikoen multzoa neutralizatzeko moduak
- babeserako beharrezko immunitate-erantzun egokia bultzatzeko moduak
- sistema immunologikoen osotasuna mantentzeko moduak
- Birus latenteak ezabatu eta hiltzeko moduak
Proposatutako estrategia askoren aurrerapena egiten ari da, eraginkortasun eta arrakasta maila desberdinekin, eta honela definitu daiteke:
"Erantzun immunologikoa" guztiz neutralizatzea "estimulatzea
GIBa duten pertsonen artean, elite kontrolagailu (EC) izeneko gizabanakoen azpimultzo bat dago, GIBaren aurkako erresistentzia naturala izateko .
Azken urteotan, zientzialariek mutazio geniko zehatzak identifikatzen hasi dira, erantzun naturala eta babes hori ematen dieten ustez. Horien artean, defentsa-proteina espezializatuen azpimultzo bat da, antigorputzak neutralizatzeko (edo BNAb) .
Antigorputzak gorputza defendatzen duen gaixotasun eragilea (patogenoa) aurka. Gehienak antigorputz neutralizatzaile ez direnak dira, eta horregatik, patogenoak mota bat edo batzuk baino ez dituzte. Aitzitik, BNAbak GIBaren aldaera espektro zabal bat hiltzeko gaitasuna du, kasu batzuetan% 90eraino, birusa kutsatzeko eta hedatzeko gaitasuna mugatuz.
Orain arte, zientzialariek oraindik ez dute oraindik BNAb-aren erantzuna babesten duen mailara bideratutako bide eraginkorren bat identifikatzeko, eta horrelako erantzunak litekeena da hilabete edo are gehiago garatzea. Arazo konplexuak areagotuz gero, oraindik ez dakigu ea NANBren estimulazioa kaltegarria izan litekeen, gorputzaren zelulen aurka jardun dezaketen ala ez, eta edozein tratamendu tratamenduren aurka uzteko.
Hori esanda, gibeleko infekzioa ez duten pertsonentzako BNABen zuzeneko inokulazioari arreta berezia jarri zaio. BNAb bat, 3BNC117 izenez ezagutzen dena, ez dirudi zelula berrien infekzioa bakarrik blokeatzeko, baizik eta GIBaz kutsatutako zelulak garbitzeko ere. Aurrerapen horri esker egun bat egungo terapia hurbilketa alternatibo edo osagarria ahalbidetzen du birusa kutsatuta dagoen pertsonentzat.
Inmunitate osotasuna mantentzea edo berreskuratzea
Nahiz eta zientzialariek modu eraginkorrean ekoizteko gai izan litekeen BNBak, litekeena da erantzun immunologiko sendoa izatea. GIBaz geroztik erronka nagusia da hau, immunitate-deuseztatzeak eragiten baitio CD4 T-zelula "helper" bidez.
Gainera, GIBaren aurkako gaixotasuna "CD killer" CD8 T-zelulekin deuseztatzen duten gorputzek pixkanaka denboran zehar irauten dute, gorputzek agerian uzten duten bezala. Infekzio kronikoan, sistema immunologikoak etengabe arautzen du bere burua ez dela gehiegi gainjarrita (gaixotasun autoimmuneak eragiten dituena) edo gutxiagotu ez dadin.
Epe luzeko GIBaren infekzioan bereziki, desaktibatzeak CD4 zelulak progresiboki ezabatu eta gorputza pixkanaka patogenoa (minbizia duten pazienteen antzeko egoera) bihurtzen da. Hori gertatzen denean, immunitate-sistemak "balaztak jartzen ditu" erantzun egokiarekin, eta gero eta gutxiago defendatzen du.
Emory Unibertsitateko zientzialariek ipilimumab izeneko antigorputz klonatuaren erabilera aztertu dute, "balaztak askatzeko" eta CD8 T-zelula ekoizpena bizkortzeko gai izan daitezen.
Ikerketa gogoz jasotako ikerketa-zati bat, gaur egun primateen entseguetan, "CMC" izeneko minbiziaren desgaitasuna erabiltzea dakar, CMV izeneko herpes birusa erabiltzen dutenak, SIV (GIBaren lehenbiziko bertsioa) . Gaixoak CMV genetikoki aldatutakoekin inokulatzen direnean, gorputzak "mock" infekzioari erantzun dio CD8 T zelularen ekoizpena bizkortzeko, SIV sinesten dutenaren aurka borrokatzeko.
CMV modeloak bereziki sinesgarria egiten du herpesa birusa ez dela gorputzetik ezabatzen, birus hotz bat bezala, baina errepikatzen jarraitzen du. Epe luzeko immunitate-babesa ematen duen ala ez zehazten den ala ez zehaztu behar den ala ez, baina kontzeptu froga sinesgarria ematen du.
GIB latenteak ezabatu eta hiltzea
GIBaren txertoa garatzeko oztopo handienetako bat abiadura horren bidez birusa detektazio immunologikoa saihesten duten ezkutuko urtegiak ezartzen ditu. Uste dut sexu analisien transmisioan gertatu daitekeen lau orduetan azkar gertatzen dela, infekzio gune batetik bestera nodo linfatikoak mugitzean, beste lau egunetan, sexu edo ez-sexu transmisio mota batzuetan.
Oraingoz, ez dugu oso ziur egon, nahiz eta urtegi horiek handi edo handiak izan ez diren edo birusen birusa (hau da, birusaren birusa) eragiteko duten potentziala infekzioa garbitzen dutenek.
Gaur egun, ikerketaren zatirik zaharrenetako batzuek "kick-kill" estrategia deritzo. Horrela, ezkutuan ezkutatutako GIB ezkutuak "saihesten" dituzten agente estimulatzaileak erabiltzen dira, horrela, bigarren mailako agente edo estrategia "berria" birus berriaren "hiltzeko" aukera ematen du.
Zentzu horretan, zientzialariek arrakastatsua izan dute HDAC inhibitzaileak deitzen dituzten drogak erabiliz, epilepsia eta aldarte-nahasteak tratatzeko erabiltzen direnak. Ikerketek erakusten dutenez, HDAC drogak berriagoak "iraungitzen" diren birusak egiteko gai ez diren arren, oraindik ere ezin izan dira urtegiak garbitu edo tamaina murrizteko gai izan. Gaur egun, Hopak HDAC eta beste droga-agente berri batzuen konbinazioan oinarritutako itxaropenak ( PEP005 , eguzki-larruazaleko minbizi mota bat tratatzeko erabiltzen direnak) biltzen ditu.
Arazo gehiago, ordea, HDAC inhibitzaileak potentzialki toxikotasuna eta immunitate-erantzunak kentzea eragiten du. Horren ondorioz, zientzialariek TLA agonistei deitzen dien droga-klase bat ere begiratzen dute. Horrek esan nahi du immunitate-erantzuna bultzatzea, baizik eta "ezkutatzea" ezkutatzen duen birusa baino. Lehen mailako primate ikasketak itxaropentsuak izan ziren, urtegien latituden murrizketa neurriz gain, CD8 "hiltzaile" zelulen aktibazio gehikuntza nabarmena izan zen.
> Iturriak:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "GIBaren txertaketa: azken aurrerapenak, uneko bide-blokeoak eta etorkizuneko jarraibideak". Revista de Inmunología de Investigación. 2015eko apirilaren 25a; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)." Rockefeller Unibertsitatea; New York, NY; 2011ko otsailaren 9a.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "GIB-1 terapia duen antigorputz monoklonala 3BNC117-k GIB-1ren aurkako immunitate-erantzunak jasotzen ditu." Zientzia. 5 de mayo de 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Histone Deacetylase inhibitzaileak glukosaren infektatutako zelulak kentzea galarazten du T-linfocito zitotoxikoen bidez" . PLoS Pathogens . 2014ko abuztuaren 14a; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) eta TLR9 Agonists Lankidetzan aritzeko Ghes-en gaixoaren Rhesus Macaques-en kontrako Antibirusen gutunak". Virologia aldizkaria. 2014ko martxoa; 88 (6): 3329-3339.