EML4-ALK Biriketako minbizia eta Crizotinib-en rola
Zure medikuak ALKren berrantolaketa edo ALK-positiboa biriketako minbizia duela esaten badizu, atzerritarrek interprete gabe hitz egiten duen herrialde batean sentitzen zarela sentitzen duzu. Zer da ALK? Zer da ohikoa ALKren berrantolaketa? Nola gertatzen da ALK biriketako minbizia?
ALK Mutazio baten definizioa
ALKren berrantolaketa bat, minbizi-zeluletan gertatzen den gene baten anomalia da, hala nola, biriketako minbiziaren zelulak.
Berrikuspen azkar gisa, geneak kromosomaren zatiak dira gure ADNan, hala nola begi kolorea eta ile kolorea bezalako gauzak kodetzeko. Era berean, gure organoak leunki mantentzen dituzten prozesuak exekutatzen dituzten proteinak kodetzen dituen oinarrizkoa da, edo zatitzen eta hazten diren zelulak sortzen dituzte.
Minbizi-zelulak hainbat gene-mutazio jasan dituzte, geneen aldaketak, minbiziaren zelulak bihurtzeko prozesuan. Gizakien antzera, minbizi bakoitza desberdina da eta hainbat mutazio eta aldaketa genetiko ditu. Genea aldatu egiten dute anaiak diren proteinen kodean, eta funtzio anormalak egiten dituzte, hala nola minbizi baten hazkundea gidatzeko.
2007an aurkitutakoa, ALK mutazioa ALK izeneko gene bat (linfoma anaplasticaren kinasa) izeneko gene baten mutazioa da. Zehaztasun gehiago izateko, mutazio hori benetan geneen berrantolaketa bat da: ALK eta EML4 izeneko bi geneen fusioa (echinoderm microtubule lotutako proteina 4). Gene anormal hau (fusion genea) izeneko tirosine kinase deritzon proteina anormalaren arabera (tirosinaren kinasak mota asko daude).
Tirosina kinasak entzimak (proteinak) dira, meatzaritza kimiko gisa jarduten dutenak, seinaleak zelulen hazkundearen erdigunera bidaltzen baitituzte, zelulak zatitzeko eta biderkatzeko. Sinpleki, tirosinaren kinasak "gidatzen" edo minbiziaren hazkundea dakar (mutazioak, esate baterako, EML4-ALK fusioaren geneak "kontrolatzaileen mutazioak" bezala ezagutzen dira).
Aurkikuntza honen zati zirraragarria da gaur egun minbizi batzuk tirosin kinase inhibitzaileekin tratatzen direla, tirosine kinasa blokeatzen dutenak (kasu honetan fusioaren proteina EML4-ALK) eta minbiziaren hazkundea inhibitzen dute zelula esaten duten seinaleak blokeatuz zatitzea. Minbiziaren "on-off" aldaketaren funtsean, botika horiek minbiziarekin bizi diren pertsona batzuek ALK mutazioak dituztenen bizitza hobetu dute.
Zenbait pertsona ezagutzen dira zelula ez-txikiko biriketako minbizi batzuekin aurkitutako beste mutazio bat, EGFR mutazio bat deitzen duena. Mutazio honek ere tirosine kinase proteinak anormalak sortzen ditu, eta EGFR tirosina khinase inhibitzaile Tarceva (erlotinib) biriketako minbizia duten pertsonen bizitza luzatu du, mutazio hori tumore positiboak izan ditzaten.
Ondorengo artikuluek gehiago hitz egin dute minbizi zelulen mutazioen eginkizunari buruz:
Zer da ALK-Biriketako minbizia positiboa?
ALK Biriketako minbizi positiboak biriketako minbizi bat duten pertsonek aipatzen dute ALK mutazio bat (EML4-ALK fusio genea). Mutazio hori biriketako minbizi txikiko zelula ez duten pertsonen% 3 eta 5 artean dago. Lehen begiratuan zenbaki txiki bat bezalakoa izan daiteke, baina AEBn biriketako minbizia diagnostikatu duten pertsonen kopurua kontuan hartuta (200.000 baino gehiago 2017an estimatzen da), kopuru hori nahiko handia da.
ALK birlandaketak Biriketako minbizia bakarrik ikusten dute?
EML4-ALK fusio gene hau neuroblastoma eta anaplastic zelula linfoma handietan ere aurkitu da.
Minbizia duten pertsonen mutazioak argitzea
Kontuz nahasgarria eta garrantzitsua da aipatzea EML4-ALK fusioaren geneak ez duela BRCA1 eta BRCA2 mutazio herentziazko mutazioak bularreko minbizia duten (eta beste minbizi batzuekin) zenbait pertsona mutazio bezala. -ALK fusioaren genea ez zen mutazio hori izan zuten zelulekin jaio eta ez zuten mutazio hori beren gurasoengandik eratorritako joera izan. Horren ordez, minbiziaren garapenaren zati gisa minbizi zeluletan garatzen den mutazio bat da.
diagnostikoa
ALK mutazioa tumore baten laginaren profilazio molekularrean diagnostikatzen da. Garrantzitsua da azterketa hori egiteko bihotzeko biopsia edo biriketako minbiziaren kirurgiaren ehun hornikuntza egokia lortzea . Ikertzaileek ALKen mutazioa azterketa genetikoa egiten ari den ala ez zehazteko, azterketa genetikoak ordezkatu ahal izateko aztertzen ari dira. ALK mutazio bat iradokitzen duten gauza batzuk egon daitezke:
- Odoljarioa - CEA (antigeno carcinoembryonikoa) izeneko proba batek ALK mutazioak dituzten pertsonentzako negatiboak izaten ditu.
- Erradiologia - Ikerketa batean, ALKen tumore positiboak agertu ziren eta ez zuten beheko beirazko itxura deitzen. Aitzitik, mutazioaren ehuneko 50ek erradiografia ikasketak egin zituen beheko beirazko itxura batekin.
Une honetan, hala ere, profil molekularra (azterketa genetikoa) proba onena izaten jarraitzen du eta arreta estandarra da.
Nor da litekeena ALK mutazioa izatea?
Biriketako minbizietan dauden mutazio motak biriketako minbizi motaren arabera alda daitezke. EML4-ALK fusio geneak ohikoenak dira biriketako adenokarcinoma izeneko biriketako minbizi mota ez duten pertsonentzat. Hori esanda, kasu gutxitan, ALKek biriken zelula zelularreko zelulak (beste zelula mota ez-txikietako biriketako minbizia) eta zelula biriketako minbizi txikia aurkitu ditu .
ALK fusion genea ere litekeena da. Horrek paziente gazteagoak ditu , inoiz ketua (edo oso ketua), emakumeak eta Ekialdeko Asian etnia dutenak . Ikerketa berrian, 40 urtetik beherako pazienteek EML4-ALK fusioaren geneak positiboak izan zirela frogatu zuten ia 50 aldiz (biriketako minbiziekin adin guztietako pertsonen% 3 eta 5 artean).
Nork probatu behar luke ALK Mutazio bat (Berrantolaketa)?
Hainbat erakundeek elkarrekin lan egin dute ALK mutazio bat probatzeko. Adostasuna adenokarcinoma aurreratuan duten paziente guztiek probatu behar dute bai ALK eta EGFR mutazioek, generoari, erretzeari buruzko historia, beste arrisku faktore batzuk eta arraza.
Muga bakarra da tumore batzuek biriketako minbizi mota desberdinak dituztela. Adibidez, biopsia baten zati batean ehuna adenokarcinoma bezalakoa izan daiteke eta biopsia laginaren beste zati batean ehun bat zelula biriketako minbizi-zelula bezalakoa izan daiteke.
Salbuespen batzuk daude medikuei jarraibide hauek egiteko. Esate baterako, probak gomendatzen zaizkio kea inoiz kikiratu ez duen norbait, nahiz eta biriketako minbizi motak ez dirudi adenokarcinoma. Jarraibide horiek litekeena izango da aldaketak mutazio hauei buruz gehiago jakitea eta beste mutazio batzuk aurkitu eta ondorengo tratamenduak garatzea.
Nola gertatzen da LK Biriketako minbizia positiboa?
Alabaina, 2007an aurkitutako ALKren biriketako minbizia berriro ere aurkitu zuten arren, orain FDAk onetsi duen tratamendua (orain lau) mutazio hori duten pertsonek (eta metastasia biriketako minbizia ere) izan dute. FDA-ren onarpena - 4 urte berrantolaketa ondoren aurkikuntza egin ondoren - zirraragarria da biriketako minbiziaren tratamenduen atzeko planoan, bizirik irauteko nabarmen gutxitu ez diren azken hamarkadetan.
Dezagun lehenengo botikak onartu buruz hitz egiten hasi eta, ondoren, aipatu botika osagarriak aipatu ALK berrantolaketak dituztenek onartu dituzte
Nola funtzionatzen du ? Medikazioa - Xalkori (crizotinib) tyrosine kinasearen inhibitzailea da. Kasu honetan, Xalkori biriketako minbizi-zeluletako tirosinaren kinasa hartzailera lotzen da eta ALK proteina anormalak inhibitzen ditu. Horrela ulertzeko modu errazagoa da tirosina kinasa hartzailea sarraila bezala eta tirosina kinasearen proteina (gene anormalak) gako gisa pentsatzea. ALK mutazio bat duten pertsonak gako anormalak dituzte. Tekla "sartuta" dagoenean, seinaleak hazkunde-zentrotara bidaliko dira zelulak zatitzea gelditu gabe. Xalkori bezalako sendagaiak tutuaren blokeoa egitean lan egiten dute. Horrela, hormigoizko atea horman zuloa betetzen baduzu. Gako (proteina anormalak) ezin du blokeoa sartu (hartzailea lotzen du), zelularen seinalea zatitzea eta hazten ez da inoiz kontrol geltokia iristen eta zelulen zatiketa (tumoreen hazkundea) gelditu egiten da.
Nola funtzionatzen du? Ikasketak Xalkori daramatzaten tratamendua 7 eta 10 hilabeteko aurrerapen medianoko biziraupenaren emaitza da. Gutxi gorabehera% 50etik% 60ra droga-erantzunaren tasa. Horrek ez du esan nahi dramatikoa, batez ere beste minbizi batzuen tratamenduekin alderatuta, baina aipatu beharra dago ikasketa horietan jendeak dagoeneko jasotako eta kimioterapia aurreko hutsegitea eta erantzun kimikoak kimioterapiako ohiko galderei erantzuten dietela batez ere% 10 inguru izango lirateke batez beste 3 hilabeteko aurrerapenik gabeko biziraupena.
Xalkoriaren erantzun-tasa kimioterapia estandarrarekin baino hobea izan arren, ikasketek ez dute aurkitu Xalkori-k bizkortze orokorra areagotzen duela. Hala ere, bizirik irauten duen bitartean, bizitza kalitatea ere garrantzitsua da. Minbiziaren aurrerapena atzeratzeak litekeena da minbiziarekin zerikusia duten sintomak murrizten dituelako eta, hain zuzen ere, Xalkori tratatutako pazienteek biriketako minbizia duten sintoma gutxiago izan dute ( arnasa gutxiago, bularretako mina eta nekea). Azterketa hori zehatz-mehatz ebaluatu ezean ere zalantzan dago. Biziraupen-tasa , ikerketa honetan jendeak "gurutzatu" baitzeuden eta tratamendua beste sintoma batzuk aurrera egin zezaten. Jende gehiagok kimioterapia geldiarazi zuten eta crizotinibara aldatu zen beste modu batera.
Xalkori onartu zenetik, beste botika batzuek ALK-positiboa biriketako minbizia tratatzeko onartu dute. Honako hauek dira:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Gainera, Alunbrig (brigatnib) ALK-positiboa biriketako minbiziari zuzendutako droga berri bat onartu zen apirilaren 28an, 2017an.
Gaur egun, alitzinibek aurrerapen luzeagoa eskaintzen du crizotinib baino (25,7 hilabete eta 10,4 hilabete) eta bigarren mailako efektuak ditu. Hori esanda, garrantzitsua da zure onkologoari buruz hitz egitea droga horiei buruzko onena dela zuretzat lan egiteko.
Garrantzitsua da kontuan hartzea tirosinaren kusasa inhibitzaileak ez direla biriketako minbizia sendatzeko , baizik eta tumore bat "kontrolpean mantentzen" den zerbait, gaixotasunaren kontrola kontrolatzeko gaixotasuna sendatzen duen bitartean, baina ez du sendatzen. Espero da etorkizunean, biriketako minbizia, zenbait mutazio mota dituzten behintzat, beste gaixotasun kroniko batzuk bezala tratatzea, hala nola diabetes.
Erresistentzia
Zoritxarrez, nahiz eta pertsonen erdia baino gehiago tratamendua ondo erantzuten, nahiz eta erresistentzia ia beti garatzen da denborarekin eta droga eraginkortasuna galtzen du. Erresistentzia garatzen duten pertsonentzako, aukera daude oraindik. Alectinib-ek izendapen aurreratu bat eman zion 2013an, crizotinibekin ALK-positiboa den biriketako minbizia izateko. 2014ko martxoan beste medikamentu bat - Zykadia (ceritinib) - FDAk aurrerapauso handia eman zion. Zykadia-ren hasierako erantzun-tasak Xalkori-rekin antzekoak izan ziren. Horrez gain, Xalkoriarekiko erresistentzia garatu zuten jende askok Zykadari erantzun zioten. Botika berriak entsegu klinikoetan aztertzen ari dira erresistentzia garatzen duten pertsonei, eta ikertzaile batzuek espero dute etorkizunean pazienteek modu sekuentzialean tratatu ahal izatea drogen aurkako erresistentzia garatzen dela.
Gainera, tumoreak sarritan aldatzen dira (mutazio berriak garatzen dituzte). Batzuetan beste mutazio tratagarri bat (adibidez, EGFR) aurre egiteko medikamenduak tumore bat ez zela hasiera batean positiboa izan zen EGFR mutazioarentzat. Espero dugu etorkizun hurbilean biriketako minbizia tratatzeko gai izatea (gutxienez subtipo hau gutxienez) beste gaixotasun kronikoak tratatzeko modu berean.
Zein droga da onena?
Gaur egun, saiakuntza klinikoak egiten ari diren lau botika hauei buruz gehiago jakiteko prestatzen saiatzen ari dira. Droga berriagoak (bai ALKren berrantolaketak eta beste mutazio batzuekin) eta burmuineko metastasia hobeto tratatzeko gai izan daitezke. Odoleko garuneko hesiaren presentzia, garuneko sarri sartzen diren zenbait toxina (kimioterapia eta terapia zuzenak barne) eragozten dituzten zenbait kapilulu sorta bat dela eta, gaur egun biriketako minbizia tratatzeko erabilitako drogak asko ez dira garunaren aurka metastasia. Garuneko metastasi gutxi batzuk dituztenentzat, garuneko erradioterapia estereotaptikoa (SBRT) edo ziberkafetegiak aukerak tratatzeko aukera eskaintzen du, baina, etorkizunean, hobeto kontrolatuko dituzten botika ere izango dugu.
E bitamina osagarriei buruzko kontuz
Minbizi tratamenduan zehar intsulinarekin tratatzen ari diren bitartean, beti ere, onkologoarekin hitz egin gabe, kontu handiz kontu ematen diegu, eta hori garrantzitsua da crizotinibekin (eta agian beste terapia batzuekin). 2018 urtean aurkitu zen E bitamina osagai bat izeneko tocopherol bat nabarmen oztopatzen crizotinib tratamendua. E bitamina (edo, gutxienez, osagai hau) bai crizotinibaren jarduera gutxitu da, bai eta minbiziaren zelulen heriotza inhibitu ere, crizotinibengatik. Bakarrik agertu da a-tocopherol, eta ez beste bitamina E osagai, hala nola, y-tocopherol. Hori esanda, bitamina E osagarri askok eta beste bitamina-osagarriek E bitamina duten pazienteek sarritan osagai nagusietako bat izaten dute toxofoi.
Tratamenduaren ondoriozko ondorioak
Minbizientzako tratamendu askotan bezala, Xalkori bezalako botikak bigarren mailako efektuak dituzte. Zorionez, horietako asko kimioterapia tradizionalean bizi direnak baino askoz ere lasaiagoak dira. Sintoma ohikoenak Xalkori darabiltzaten pertsonentzako bisuala, beherakoa, goragalea, arnasa eta gibeleko funtzio anormalak dira. Azpimarratu dugun bigarren mailako efektu arraroa baina larria da biriketako interstizialaren gaixotasuna, eta hori larria izan daiteke.
Etorkizuna
ALK fusio geneak biriketako minbiziaren zeluletan dauden mutazio askotakoak dira. Espero dut ulertzen ditugunez gero, tratamendu berriak zuzenduta egongo direla eskuragarri, erresistentzia ez erresistentzia bakarrik zuzentzeko, baina beste anomaliak (kontrolatzaileen mutazioak) minbizi zeluletan aurre egiteko. Crizotinibari dagokionez, uste da droga ere ALK fusio genetikoa ez duten pertsonek ere lagundu dezaketeela, baina beste torio kinen gene anormalak (adibidez, ROS1 rearrangement bat).
Azken iruzkinak
Botika horiek erabili ahal izateko mutazioak, esate baterako, ALK, biriketako minbizia duten pertsonak mutazioan probatu behar dira. Gidalerroek adenokarinoma aurreratuarekin dutenentzat probatzea gomendatzen duten bitartean eta teknologia horren erabilera areagotzen ari den bitartean, oraindik ez dira probak eskaintzen dituzten jende askok.
Horrelako arrazoi batzuk daude. Bat da hori medikuntza arloan oso azkar aldatzen ari dena, eta medikuak ez du aurkikuntza berri bakoitzaren gainean egon. Galdetu galderak. Ikerketa apur bat egin (edo lagun bat edo zure tumorea ikertu). Biriketako minbizia duten pazienteen bolumen handia ikusten duen minbiziaren zentroan bigarren iritzia ematea gomendatzen da.
- Biriketako minbizia tratatzeko zentroa nola aukeratu
- Lehen urratsak Biriketako minbizia berriki diagnostikatu zaizunean
- Nola defendatu zeure burua minbizia izateko
Kezka beste bat da kostua. Minbizi-zeluletan anomaliak jartzen dituzten botika berriek etengabe prezioen etiketa dute. Baina aukera daude. Aseguru ez dutenentzat, gobernuak eta laguntza pribatuak ere badira. Aseguruen kasuan, laguntza ordaintzeko programek kostuak ordaintzen lagunduko diote. Zenbait kasutan, botiken fabrikatzaileak botikak hornitzeko kostu murriztua izan dezake. Eta, batez ere, saiakuntza kliniko batean parte hartzerakoan , sendagaiak, bulegoetako bisitak sarritan sar daitezke kosturik gabe.
Azkeneko ohar gisa, zure mediku taldetik zenbat ikasten duzun ez badakizu, ez dago horrelako egoerarik entzuteko eta jasotako tratamenduak jasotzen. Begiratu laguntza-taldeak biriketako minbizia duten pertsonentzat eta galdetu edonork ALKen mutazioa baldin badu. LUNGevity bezalako erakunde batzuek bat datozen zerbitzuek (LUNGevity LifeLine) dute, nahiz eta bat datozen biriketako minbizia dutenek tumore mota eta etapa antzekoa dute.
> Iturriak:
> Cancer Research Amerikar Elkartea. Aurkikuntza berriak Ate irekiak Biriketako minbizia tratatzeko estrategiak egiteko. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-Biriketako minbizi ez-txikiko zelula positiboen tratamendua. Patologia eta Laborategiko Medikuntzaren Artxiboa . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gene Lungoko Carcinoma Squamako Purua aurkitu daiteke. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Crizotinib-ekin erresistentzia mekanismoak ALK gene duten pazienteek zelula amak ez zeukaten biriketako minbizi bateratu zuten. Minbizia Klinikako Ikerketa . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Biriketako adenokarinen jatorriko azterketa genetiko molekularra: mutazio klinikoki garrantzitsuak eta translokazioen ikuspegi praktikoa. Patologia klinikoaren aldizkaria . Ekainaren 25, 2013 (Epub inprimatu aurretik).
> Forde, P., eta C. Rudin. Crizotinib ez-zelula txikiko biriketako minbizia tratatzeko. Adituen iritzia Farmakoterapian . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Biriketako minbizia eta terapia pertsonalizatua: Etorkizuneko portentea? . Minbizi Nazionaleko Institutuko Aldizkaria . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Adostutako crizotinib-erresistentzia mekanismoak ALK-biriketako minbizietan. Zientzia Translazio Medikuntza . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Bi ALK mutazio eleberriek Aktiniboko ALK inhibitzaileentzako hurrengo belaunaldiko erresistentzia mediatikoa dute. Minbizia Klinikako Ikerketa . 2014ko irailaren 16an argitaratuko da.
> Kim, S. et al. Konbinatutako aldaketak dituzten heterogeneotasuna ALK-birkargatutako biriketako minbiziarekin batera. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Biriketako minbizia duten pazienteen hautaketa molekularreko Testing gida: EGFR eta ALK Tyrosine Kinase inhibitzaileek: Biriketako minbizia aztertzeko Nazioarteko Elkartearen eta Patologia Molekularreko Elkartea. Diagnostiko molekularreko aldizkaria . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Biriketako minbizietan paziente gazteen anomalia geneen prebalentzia handia. Gaixotasun torazikoen aldizkaria . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib-ek ALK-zelula ez-txikiko birusaren biriketako minbizia tratatzeko: istorio arrakastatsua onkologia molekularreko terapiarako bigarren hamarkadan sartu zen. Onkologoa . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., eta M. Krzakowski. Crizitinib zelula ez-txikiko biriketako kartzinoma tratatzeko. Onkologia garaikidea (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Bularreko adenokarcinoma duten paziente asiarrek ez duten erretzaile emakumezkoak kontrolatzeko mutazioen analisia. Zelulen biokimika eta biofisiologia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus kimioterapian ALK-positibozko birikako minbizia aurreratuan. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Kanarietako Minbiziaren Zentroko Unibertsitatea. ALK-positiboa biriketako minbizia crizotinib erresistentzia garatzen ari da - orain zer? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. E bitamina osagai garrantzitsu bat, a-Tocopherol-ek, EML4-ALK-en transformatutako Crizotinib-en tumoreen kontrako tumore-jarduera inhibitzen du. European Journal of Pharmacology . 2018, otsailak 11. (Epub inprimatu aurretik).