Zer da EGFR biriketako minbizia positiboa?

EGFR Biriketako minbizia positiboa kudeatzea

Zer da EGFR mutazioa eta zergatik garrantzitsua da biriketako minbizia? Nola probatu eta nola tratatzen da hau? Nor normalean EGFR mutazio bat du eta zer esan nahi du zure pronostikoari dagokionez?

Orokorra

Biriketako biriketako EGFR positiboa, biriketako minbizia, positiboa da EGFR mutazioarentzat. EGFR-k epitelioaren hazkuntzako faktore errezeptorea dauka, bi zelula arrunten gainazalean dagoen proteina bat, minbizi minbizi zelulak, hala nola, biriketako minbiziaren zelulak.

EGFR mutazioak ohikoenak dira biriketako adenokarcinoma duten pertsonentzat (biriketako minbizi txikiko forma bat), biriketako minbizia ez duten erretzaileetan ohikoa izaten da eta gizonezkoetan gizonek baino ohikoagoa izaten dute.

EGFR-en kodetzen duen gene baten mutazioa biriketako minbizia duten pertsonen mutazio "arruntena" den ohikoena da, hau da, aldaketa genetiko arruntena denez, biriketako minbiziaren zelulak zuzenean bideratzen diren tratamenduak daude. Biriketako minbizia tratatzeko aurrerapen izugarriak egin dira azken urteotako profil molekular jakin honekin. Iressa-ren (gefitinib) oniritzia 2003an hasi zenean -Egrif-ekin ados egon arren- biriketako minbiziaren tratamenduan onartutako botika berrien erdia 2016ko profil molekularra da.

Zer da EGFRaren mutazioa?

EGFR mutazio batek mutazio bat (kalteak) egiten dizkio DNAren zati bati biriketako minbizi-zeluletan, eta EGFR (epidermisaren hazkunde faktorearen hartzailea) proteinak egiteko "errezeta" darama.

Zelula bakoitzaren nukleoa gure ADNa da eta, aldi berean, geneek osatzen dute. Gene horiek gure organismoetan sortutako proteina guztien plano gisa jokatzen dute. Beste era batera esanda, gure geneak hitzak bezalakoak dira, instrukzio-eskuliburuan, gure gorputzaren osagai guztiak eraiki ahala deskribatuz.

Genetika-argibideak erabiliz sortutako proteinen batzuk zelulen hazkundea eta banaketa arautzen duten prozesuan parte hartzen dute.

EGFR sortzeko argibideak betetzen dituen gene bat kaltetuta dago -mutada- proteinak anormal bihurtzen dira.

kasu honetan, epitelioaren hazkunde epitelial anormal (EGFR) proteinak. Proteina anormal horiek, aldi berean, funtzio "anormal" bat egiten dute zelula hazkundea arautzen dutenean. Genea mututu daitekeen hainbat modu daude (ikusi behean).

Zer da zehazki EGFR?

Gure zelulek antigeno ugari dituzte (proteina bereziak) gainazalean. EGFR (epidermalaren hazkunde faktorearen hartzailea) minbizi zelulen azaleran eta zelula normaletan dauden proteina horietako bat da. EGFR argi pizteko moduan pentsatu daiteke. Hazkunde-faktoreak (kasu honetan, tyrosine kinases) zelularen kanpoaldeko EGFRari lotzen zaizkionean, zelularen nukleora igortzen duen seinale bat sortzen da hazten eta zatitzen.

Minbizi zeluletan, proteina hori overexpress da. Emaitza "pizteko" ezkerreko kommutadore baten antzekoa da, eta zelula batek hazten eta zatitzen jarraitzen du, nahiz eta bestela gelditu behar den. Modu honetan, EGFR mutazioa batzuetan "mutazio aktiboa" deitzen zaio.

Orain botika erabilgarriak ditugu -tirosina kinase inhibitzaileak-, zehazki "target" proteina hau zenbait minbizi zeluletan.

Droga hauek blokeatzen dituzte zelula barrutik bidaiatzen duten seinaleak, eta zelula hazkundea gelditzen da.

Arrisku faktoreak eta prebalentzia

EGFR mutazioa Estatu Batuetan biriketako minbizia duten pertsonen% 15 ingurukoa da, nahiz eta kopuru hori% 35tik% 50era igotzen da Ekialdeko Asian jaitsiera duten pertsonentzat.

Biriketako adenokarcinoma izeneko biriketako minbizi txikiko minbizi mota ez duten pertsonen artean aurkitzen da. (Minbizi horiek "zelula ez-zelularreko zelula ez-txikiko minbizia" deitzen zaie. Gaur egun, biriketako minbizi ehuneko 85 inguru zelula biriketako minbizi ez-txikiak dira eta horietako gehienek ehuneko 50 baino gehiago dituzte biriketako adenokarcinoma.

EGFR mutazioak hauek dira:

• Gizonezkoak baino gizonezkoagoak. Bularreko minbiziaren eta biriketako minbiziaren artean gizonezkoen arteko desberdintasunak daude.
• Biriketako adenokarcinoma duten pertsonen gehien arrunta (baina biriketako minbizi ez-txikiren batekin beste mota batzuetako pertsonak aurki daitezke).
• Sarritan ez da erretzaile edo erretzerik aurkitu ez duten pertsonek bakarrik. (Beti ez-smoker bat da, 100 urte edo gutxiago zigarretan kutsatutakoa). Biriketako 15 ehunekoak EGFR espresuki orokorra den bitartean, biriketako minbizi ez-erretzaileetan mutazio hori askoz ere litekeena da.
• Biriketako minbizietan helduentzako gazteagoa da. (EGFR mutazioak biriketako minbizi ehuneko 50 inguru daude gazte helduetan ).
• Asiakoak dira, batez ere Asian Ekialdeko ondareak.
• Kaukasokoak baino Afrikako amerikarrek gutxiago.

Gene probak

Orain gomendagarria da Biriketako minbizi txikiko zelula guztiek (bereziki biriketako adenokarcinoma ) dutenek beren tumoreetan egindako molekula profilak (genearen probak) beren biriketako minbizi zeluletan dituzten anomaliak aurkitu dituzte.

Minbizi-zelulen gene-mutazioei buruz hitz egiteko nahasgarria izan daiteke genearen eta bularreko minbiziaren inguruko eztabaida guztiarekin. Genearen mutazio herentziazkoekin alderatuta, jaiotzetik eratorritako mutazioek mutazio molekularrak aurkitu dituzten mutazioak gene-mutazioak (mutazio somatikoak) hartzen dituzte. Mutazio horiek ez dira jaiotzetik sortzen, baina gero garatzen dira prozesuan bizi direnak zelula bat minbiziaren zelula bihurtuz.

Minbiziaren zelulak mutazio asko izan ditzake, baina horietako batzuk minbiziaren prozesuan zuzenean parte hartzen dute. Mutazio horiek minbizi zelula baten hazkundea eta garapena gidatzen duten proteina anormalak ekoizten dituzte. Proteina anormalek "minbiziaren hazkundea eta hedapena" eragiten dituzte eta, beraz, ekoizpenaren arduradunaren mutazio genetikoak deritze "kontrolatzaileen mutazioak". Zenbait, baina "gidariaren mutazioak" guztiak ez dira mutazio arruntak ere "edo" mutazio eragingarriak ", hau da, droga batek zuzendu ahal izango duela.

Biriketako adenokarcinoma duten pertsonen ehuneko 60an biriketako adenokarcinoma duten pertsonen ehuneko 60ko estimazioa dago, eta kopuru hori biriketako minbizia izateko beste mutazio batzuen kontrolatzailea espero da, minbiziaren biologiaren ulermenaren arabera. Ohiko kontrolatzaileen mutazioak honako hauek dira:

• EGFR mutazioak
• Alk berrantolaketak
• ROS1 rearrangements
• MET anplifikazioak
• KRAS mutazioak
• HER2 mutazioak

Anomaliak horietako askoren artean, gaur egun eskuragarri dauden terapiak zuzenduta daude. Botika horiek minbizi-zeluletara bideratzen dituzte bereziki, eta, askotan, kimioterapia tradizionalak baino askoz ere gutxiago dituzte, zelula bizkor hazten diren zelulak direlako.

Horrez gain, entsegu klinikoak beste mutazio eta aldaketa genetikoetarako erabiltzen dira, baita biriketako minbizi mota ezberdinetarako ere. Oro har, jendeak ez du mutazio horietako bat baino gehiago izaten. Esate baterako, ez da nekez (baina ez da ezinezkoa) EGFR mutazio bat duen norbait ALKren berrantolaketa edo KRAS mutazioa ere izan ditzake biriketako minbiziaren zeluletan.

diagnostikoa

Ehunen biopsia

Geneen azterketa egin ahal izateko, zure tumorearen lagina lortu beharko da. Gehienetan, probak biriketako biopsian zehar lortutako ehun lagin bat eskatzen du. Horrek odoljarioaren bidez egin dezake, bronkoskopian edo biriketako biopsia ireki baten bidez. Batzuetan biriketako minbiziaren kirurgian zehar guztiz ezabatu den tumore batean egiten da.

Biopsia likidoa

2016ko ekainean, biopsiaren biopsia likido berri bat onartu zen EGFR mutazioak detektatzeko. Ehunen biopsia inbaditzaileak ez bezala, probak odol proba sinple baten bitartez egin daitezke. Oraingoz, azterketa horiek ikertzen jarraitzen dute eta ez dira biriketako minbizia diagnostikatzeko eta tratatzeko bakarrik erabiltzen, baizik eta promes asko eskaintzen dute. Espero da proba horiek EGFR biriketako minbizia duten pertsonek etorkizunean denbora errealean kontrolatzeko aukera eskaintzea. Une honetan, tumoreak EGFR helburuetarako tratamenduak erresistente bihurtzen ditu. Biriketako bilaketak erantzun egiten ez badizkio (hazten edo hedatzen hasten da), ez dugu horrelakorik gertatuko. Biopsia likidoa medikuei tumore bat erresistente bihurtzeko aukera eman diezaieke, eta, beraz, terapia eraginkorrerako aldatuko da, orain posible baino lehenago.

Minbizi zelulen aldaketa genetikoak

Biriketako minbiziari buruzko profil molekularrak eta biriketako terapia hobeak ulertzeko, lagungarria da oinarrizko zenbait printzipio genetiko batzuk definitzea. Minbizi zeluletan gertatzen diren aldaketa genetikoak daude. Honako hauek dira:

• Mutazioak - Mutazioa genea osatzen duten ADN sekuentzian aldaketa bat da.
• Birkonposizioak - Reordenazioetan DNAren sekuentzia berrantolatzen da.
• Translokazioak - Aldaketa horiek gertatzen dira genearen zati bat kromosoma bakarrean ADNaren beste eskualde batera lekualdatzen denean.
• Gene fusioa - "Fusio" gene batek translokazio bat normaltasunez elkartzen ez diren bi geneak biltzen ditu.
• Anplifikazioak gene baten kopia ugari ekoizten ditu eta minbizi zeluletan ohikoa da.

Mutazio mota desberdinak ere badira. Horietako batzuk, sinpleki, honakoak dira:

• Mutazio puntuak - Mutazio batek puntu bat ordezten duen beste mutazio bat aipatzen du.
• Ezabatzeak - Ezeztatzean material genetikoaren zati bat gene galdu edo ezabatu egiten da
• Txertatzeak - Txertatzean, material genetikoaren zati bat geneari gehitzen zaio.

motak

EGFR mutazio batek ez du gene anomalia bakar bati erreferentzia egiten. Bestalde, mutazio motaren (goian azaldu dugun bezala) eta gene baten mutazioaren kokalekuan mutazio mota asko daude. Beste era batera esanda, EGFR genetikoki aldatu daitezkeen hainbat modu daude

EGFR-en mutazioak 18 eta 21 bitarteko exon desberdinetan gertatzen dira. EGFR mutazio arruntenak (ehuneko 90 inguru) exon 19 ezabatzeak (material genetiko falta) edo exon 21 L858 puntu mutazioak dira. (Ikus T790 mutazioak horren azpian sarritan erresistentzia gertatzen da).

tratamendua

Gaur egun, FEGAren biriketako adenokarcinoma positiboa tratatzeko erabilitako FDA onartutako hiru botika daude, zelula zelularreko kartzinoma bat eta beste bat, berriz, biriketako erresistentzia positiboko EGFRrekin. Botika hauek tirosina khinase inhibitzaileei deitzen zaie. EGFR proteinen jarduera blokeatzen dute.

Biriketako adenokarcinoma onartutako botikak honakoak dira:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

T790 mutazioentzako onartutako botikak honakoak dira:

• Tagrisso (osimertinib)

Zure onkologoari "drogak" belaunaldiei buruz hitz egin ahal izango duzu. Tarceva lehen belaunaldiko EGFR inhibitzailea da, Gilotrif bigarren belaunaldia da, eta Tagrisso, hirugarren belaunaldiko EGFR inhibitzailea.

Lung Adenocarcinoma duten EGFR inhibitzaileak

Hiru botikari esker, lehen mailako EGFR biriketako adenokarcinoma positiboari buruzkoa da. Zein da medikuek aukeratzen duten tirosina khinase inhibitzaile horietako zeinek zure minbizi espezifikoarentzat onena izan dezaketen?

EGFR inhibitzaile jakin baten aukeraketa araberakoa da batez ere zure onkologoen hobespenean (eta zure kokapena) Ezberdintasun txikiak daude. Iressak bigarren mailako efektu gutxienekin izateak ospea du, eta botika-baldintza garrantzitsuenen edo adinekoen artean lehen aukera izan daiteke. Aitzitik, Gilotrifek bigarren mailako efektuak izan ditzake (bereziki ahoko zainak), baina bizirik irauteko onura handiagoa ere izan dezake. Gilotrifek ere exon 19 genearen ezabapena duten pertsonentzat hobeto funtziona dezake. Badira, ordea, zure onkologoari zure minbizi partikularrei buruz nahi duten beste faktore batzuk ere.

EGFR eta Squamous cell carcinoma of the Bungs

EGFR bideak ere EGFR mutazioak izan ez dituzten biriketako zelulen kartzinoma zelularrarengana zuzenduta egon daiteke, baina mekanismo desberdinen arabera.

Minbizi horiek gidatzeko EGFR mutazio baten ordez, EGFR anplifikazioarekin lotutako hazkundea da. Tirosina khinase inhibitzaileek EGFR mutazio bat lortzeko erabili beharrean, anti-EGFR antigorputzak zelularen kanpoaldeko EGFRari loturiko botika mota bat erabiltzen dute (EGFR mutazio bat ez duten minbizietan) seinaleztapen bideak eteteko.

Portrazza (necitumumab) 2015. urtean onartu zen kimioterapiarekin batera, aurreko tratamendua jaso ez zuten biriken artean. Portrazza, EGFRren jarduera blokeatzen duen antigorputz monoklonala ( antigorputz artifiziala) da. Terapia antibody terapia anti-EGFR -Erbitux (cetuximab) eta Vectibix (panitumumab) botika bezalako botikak ere erabili dira beste minbiziekin batera.

Adenokarcinoma erabiltzen duten drogak ez bezala, ahoz ematen direnak ez bezala, droga-tratamenduko anti-EGFR terapiak Portrazza barrutik ematen du.

Tratamendua erresistentzia

Zoritxarrez, biriketako minbiziek oso ondo erantzuten diote tirosina khinasa inhibitzaileei, ia beti denboran zehar erresistente bihurtzen dira. Erresistentzia aurretik garatzen den denbora kopurua nabarmen alda daiteke. Terapia hasieraren eta erresistentziaren garapenaren arteko denbora medikoa 9 eta 13 hilabete bitarteko bitartean, botika horiek zenbait urtez mantendu dira pertsona batzuentzat.

Une honetan, normalean, tumore bat erresistente bihurtzen dela jakiten dugu berriro hedatzen edo hedatzen hasten denean. Errepikatutako biopsia, molekula profilen jarraipena egin ohi da une hartan. Goian adierazi dugun bezala, espero da biopsia likidoa etorkizunean tumore bat bihurtzen dela zehazteko modua izango dela.

EGFR erresistenteak Biriketako minbizia positiboa tratatzea

EGFR mutazio mota desberdinak badira ere, minbizi erresistenteak izan daitezkeen mekanismoak daude. Minbizi-zelulak beti aldatzen ari dira eta, askotan, erabilitako drogak errespetatzen dituzten mutazioak garatzen dituzte.

Gutxi gorabehera, pertsona erdia, bigarren mutazio bat, exon 20 deuseztapena izeneko EGFR T790 garatzen. Mutazio horri EGFR eskualdea eragiten die, eta lehen eta bigarren lerroko tirosinaren kinasa inhibitzaileek (Tarceva) lotzen dituzte, eta hiru botika (Tarceva, Gilotrif eta Iressa) ez dira eraginkorrak. EGFR T790 metastasia mutazio positiboa zelula ez-txikiko biriketako minbizia dutenentzat, botika Tagrisso edo AZD9291 (osimertinib) onartu da. Hala ere, erresistentzia lehen belaunaldiko botikekin garatzen den bezainbatean, erresistentzia hori hirugarren belaunaldiko tirosin kinase inhibitzaileentzat ere garatu daiteke. Zorionez, sendagaiak tumore erresistenteetarako garatzen jarraitzen jarraituko du, jende askok biriketako minbizia izateko gaixotasun kroniko gisa sendatzen jarrai dezan, baina ez sendatzen, baina medikamendu horiekin kontrolatzen da.

Metastasien Bra-rekin lotzea

Zoritxarrez, odol-garuneko hesiaren presentzia dela eta, garuneko kapilarra lerrokatzen duten zelulak, botika horietako askok ezin dute burmuinean bidaiatu. Odoleko garuneko hesia toxinak garunean sartzeko mugatzeko diseinatuta dago, baina, zoritxarrez, askotan kimioterapia eta terapia zuzenak garunetik heldu daitezke. Biriketako minbizia garunera zabaltzeko joera duelako , garuneko metastasiekin biriketako minbizia duten arazo larria izan da.

Une honetan entsegu klinikoetan aztertutako medikamentu bakarra AZD3759 odol-garuneko hesia barneratzeko diseinatu zen, eta espero da droga hori edo beste batzuk ebaluatu egin daitezkeela EGFR mutazioaren biriketako minbizi positiboarekin duten laguntza ere izan dezakeela, garuneko metastasia edo leptomeningeal gaixotasuna .

Tratamendua Bigarren mailako efektuak

Tirosina khinase inhibitzaileen bigarren mailako efektu ohikoena, hau da, pertsonen% 80 ingurukoa denez, larruazaleko larruazala da. Sarritan, beherakoa ere gerta daiteke.

Tarceva (erlotinib) larruazaleko erupzioak (eta tirosine kinase inhibitzaileetatik erretzen direnak ) aknea, aurpegian, goiko bularrean eta bizkarrean gertatzen dira. Rasharen alderdiaren arabera, buru zuriak ez badira, kortiko-kromoaren nukleo krema (adibidez krema hidrokortisona bat erabiltzen da) erabiltzen da. Buru zuriak badira eta erupzioak itxura kutsatuak baditu, ahozko antibiotikoak erabiltzen dira. Denbora batzuk botika dosiak gutxitu egin beharko lirateke.

Saiakuntza klinikoak

Lehen esan bezala, aurrerapen izugarria egin da biriketako minbiziaren eta terapia zuzendutako aldaketa genetikoen identifikazioa aldaketa horiek tratatzeko. Gaur egun, hainbat faktore klinikotan daude beste botika batzuk, EGFR mutazioaren biriketako minbizi positiboa tratatzeko, baita minbizi zelulen beste aldaketa molekularren tratamenduak ere.

Minbiziaren Institutu Nazionalaren arabera, biriketako minbizia duten pertsonek entsegu klinikoetan parte hartu beharko lukete. Gaur egun erabilitako botika askok orain dela gutxi izan ziren proba kliniko baten baitan. Biriketako minbizia duten erakunde batzuek elkarlanean aritu dira biriketako minbizia izateko, biriketako minbizia duen edonork hornituriko proba kliniko bateratzeko . Doako zerbitzu honen bidez, medikuek zure biriketako minbiziarekin bat egin dezakete munduan zehar egiten diren saiakuntza klinikoetara.

Laguntza eta aurre egiteko

Duela gutxi biriketako minbizia diagnostikatu bazenuen, egin ditzakezun gauzarik hoberenetako bat egiten ari zara, minbizia ezagutzeko. Minbiziari buruzko informazio on bat nola aurkitu jakiteko zenbait aholku daude hemen, baita diagnostikatu berri direnean lehen urratsak egiteko ere .

Zure minbiziaren inguruko jakitunaz gain, minbizia gaixoaren aldeko apustua egiten ikasten ari da askotan. Biriketako minbizi zinematografiko zuriak baino zuri beltzak baino ohituta egon daitezkeen arren, biriketako minbiziaren laguntza komunitatea indartsuagoa da. Jende askok lagungarri da laguntza-talde eta komunitate hauetan parte hartzea lagungarria dela, "egon den" pertsonaren laguntzarik ez izateko modurik baizik, gaixotasunaren inguruko ikerketa berriekin batera.

Biriketako minbizia tratatzeko eta bizirik irauteko tasak hobetzen ari dira eta itxaropen handia dago. 2011 eta 2015 urteen artean 40 urte baino lehen onartutako tratamendu berriagoak daude. Hala eta guztiz ere, minbizia maratoi bat da, ez esprintean. Minbiziari aurre egiten bazaio, iristea zure familiako eta lagunekin eta lagundu. Minbizia duen jarrera positiboa mantentzea lagungarria da une batzuetan, baina ziurtatu zenbait lagun hurbil dituzula guztiz irekita egon eta sentimendu ez-hain positiboak eta beldurtuak adierazteko. Zure ustez diagnostikatu duenarena bada, begiratu minbiziarekin bizi nahi duenari buruz.

_Iturriak:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Lehen mailako hazkuntzako faktore epidermaleko hartzaile aurreratuaren (EGFR) tratamendua, mutazio positiboa, zelula ez-zelularreko zelula ez-zelularreko biriketako minbizia. Cochrane datu-baseko sistemaren berrikuspenen datu-basea . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. Buruko minbizi txikiko minbizia duten pazienteen biziraupenerako aurrerapenik gabeko biziraupenaren eginkizuna, lehen mailako EGFR tirosina khinase inhibitzailea versus platinum doublet kimioterapia jasotzen duten mutazioak aktibatzea da. Aztertutako ausazko proba probak meta-analisia . Onkologoa . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B., eta R. Soo. Hurrengo belaunaldiko epidermioaren hazkundearen faktorea tirosina khinase inhibitzaileetan hazkunde epidermalaren faktorearen hartzailea -beti biriketako minbizi txikiko minbizia. Biriketako minbizia . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. et al. Biriketako minbizia aztertzeko Nazioarteko Elkartearen adostasuna onestea EGFRen mutazio positiboa zelula ez-zelularreko biriketako minbizia izateko: egoera 2016an. Journal of Thoracic Oncology . 2016ko maiatzaren 20a (Epub inprimatu aurretik).}

_{Vanderbilt Cancer Center. MyCancerGenome.org. Zelulak ez diren biriketako minbizi txikien EGFR (NSCLC). Eguneratua 18/06/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}